Na czym polega nietolerancja histaminy (HIT)?
Nietolerancja histaminy opiera się na nietolerancji histaminy przyjmowanej z pożywieniem lub uwalnianej endogennie. Przyczyną może być niewystarczająca aktywność enzymów degradujących histaminę – oksydazy diaminowej (DAO) lub N-metylotransferazy histaminowej (HNMT), a także brak równowagi między spożytym stężeniem histaminy wraz z pokarmem, a aktywnością enzymu. Występuje z częstością 1-3% w populacji europejskiej, a 80% wszystkich pacjentów z HIT to kobiety.
Histamina odgrywa kluczową rolę w reakcjach alergicznych, pseudoalergicznych i służy jako mediator stanu zapalnego. Jest aminą biogenną, która powstaje przez dekarboksylację aminokwasu L-histydyny, a także może być syntetyzowana przez organizm lub przyjmowana z pożywieniem.
Histamina powstaje również podczas przechowywania i dojrzewania, a także podczas psucia się żywności, gdzie proces biochemiczny jest spowodowany aktywnością metaboliczną drobnoustrojów. Może być także wytwarzana przez drobnoustroje będące częścią ludzkiej mikrobioty jelitowej.
Fizjologicznie histamina znajduje się w komórkach tucznych, bazofilach granulocytach zasadochłonnych i komórkach enterochromaffin przewodu pokarmowego. Jest przechowywana razem z heparyną w pęcherzykach skąd w razie potrzeby jest uwalniana i może wiązać się z receptorami histaminowymi w tkankach H1, H2, H3 lub H4.
Histamina jako neuroprzekaźnik
Histamina jest również wykrywana w histaminergicznych komórkach nerwowych, jednak tylko niewielka jej część znajduje się w pęcherzykach synaptycznych. Większość znajduje się również w OUN w komórkach tucznych i leukocytach.
Jako „przekaźnik podwzgórza” histamina bierze udział w kontrolowanej przez OUN regulacji głodu i pragnienia, temperatury ciała, rytm snu i czuwania, procesów pamięci i uczenia się oraz ciśnienia krwi.
Histamina reguluje również uwalnianie hormonów przysadki mózgowej i poprzez receptory H3 kontroluje uwalnianie różnych neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, noradrenalina i serotonina.
Receptory H3 są zlokalizowane presynaptycznie na komórkach nerwowych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego i wydają się być zaangażowane w neurologiczne zespoły bólowe, schizofrenii, chorobie Parkinsona i ADHD. Poprzez ujemne sprzężenie zwrotne mają one również regulacyjny wpływ na uwalnianie histaminy.
Histamina jako czynnik wywołujący bolesne miesiączkowanie
Spośród wszystkich pacjentów cierpiących na HIT 80% stanowią kobiety w średnim wieku (> 40 lat). Oprócz klasycznych objawów HIT, ta grupa pacjentek często cierpi na zależne od cyklu bóle głowy i skłonność do bolesnego miesiączkowania.
W żeńskich narządach płciowych histamina jest wydzielana przez komórki tuczne, komórki śródbłonka i nabłonka w macicy i jajniku. Podczas fazy owulacji wykazano zwiększone wydalanie metabolitów histaminy przez nerki. Ponadto aktywacja receptorów H1 prowadzi do wzrostu syntezy estradiolu w jajnikach, co z kolei prowadzi do zwiększonej syntezy prostaglandyny F2a w wyściółce macicy. Prostaglandyna F2a z jednej strony stymuluje mięśnie macicy do skurczu, a z drugiej strony zatrzymuje tworzenie progesteronu w ciałku żółtym. Wynikająca z tego „lokalna dominacja estrogenu” dodatkowo sprzyja bolesnym miesiączkom.
W odniesieniu do wyzwalanego histaminą wzrostu syntezy estrogenów zaobserwowano, że estradiol wydaje się również zmieniać wrażliwość na histaminę. W fazie wysokiego poziomu estradiolu wiele kobiet zgłosiło, że znacznie gorzej tolerują pokarmy bogate w histaminę przed miesiączką.
Środki antykoncepcyjne sprzyjają HIT
Jak już wspomniano, niektóre kofaktory, takie jak cynk, miedź, witamina B6 odgrywają decydującą rolę w utrzymaniu aktywności DAO. Witamina B6 często jest niedoborowa u kobiet, m.in. z powodu stosowania środków antykoncepcyjnych.
Sposób działania enzymów rozkładających histaminę
Metabolizm histaminy jest regulowany głównie przez enzymy oksydazę diaminową (DAO) i enzymy N-metylotransferazy histaminy (HNMT), a także MAO-B.
DAO jest przede wszystkim wydzielany przez komórki błony śluzowej jelit i rozkłada histaminę spożytą z pokarmem, dzięki czemu zapobiega nadmiernemu wchłanianiu histaminy do krążenia. N-metylotransferaza histaminy (HNMT) działa jako enzym cytozolowy i bierze udział w wewnątrzkomórkowej degradacji histaminy. Ponieważ degradacja histaminy zachodzi równolegle przez oba enzymy, mogą wystąpić mieszane formy obu typów HIT.
Ponadto istnieje kilka wariantów genów (polimorfizmów) DAO i HNMT, z których enzymy mają różną siłę działania. Monoaminooksydaza B (MAO-B) odgrywa podrzędną rolę w degradacji histaminy.
Szlaki degradacji histaminy
Z jednej strony histamina jest degradowana w przestrzeni zewnątrzkomórkowej poprzez oksydacyjną deaminację przez DAO do acetaldehydu imidazolowego. Glikoproteinowa oksydaza diaminowa (DAO) jest enzymem zawierającym miedź, który wymaga witaminy B6 i cynku jako kofaktorów. DAO jest produkowane głównie w enterocytach, ale także w łożysku, wątrobie i nerkach. Produkcja i wydzielanie DAO do światła jelita występuje w sposób ciągły. U pacjentów z objawami nietolerancji histaminy, aktywność DAO może wynosić od 1/2 do 1/3, w ciężkich przypadkach może być zmniejszona do 1/10 normalnej aktywności.
Z drugiej strony, histamina w komórkach jest najpierw przekształcana w N-metylohistaminę przez HNMT, a następnie N-metylohistamina jest przekształcana przez oksydazę monoaminową (MAO-B) do aldehydu octowego N-metyloimidazolu. Ponieważ szlak metylacji zachodzi w cytozolu, MAO B jest prawdopodobnie głównym szlakiem degradacji N-metylohistaminy.
Mechanizm degradacji histaminy przez HNMT zachodzi np. w wątrobie poprzez przeniesienie grupy metylowej S-adenozylo-L-metioniny (SAM) do histaminy z utworzeniem N-metylohistaminy i S-adenozylohomocysteiny (SAH).
Dehydrogenaza aldehydowa przekształca imidazolowy aldehyd octowy do kwasu imidazolooctowego, a N-metyloimidazol acetaldehyd jest utleniany do kwasu N-metyloimidazolooctowego, które są wydalane z moczem.
Enzymy DAO i HNMT mogą być upośledzone przez niedobór enzymu, ujemne sprzężenie zwrotne poprzez ich odpowiedni produkt degradacji, z powodu blokady enzymatycznej (np. przez alkohol lub leki). HNMT jest również hamowany przez własny SAHom organizmu.
Zawartość histaminy w żywności
Znaczne ilości histaminy mogą gromadzić się w wielu produktach spożywczych. Wysokie poziomy często występują w żywności, która dojrzewała lub była przechowywana przez długi czas, np. konserwy mięsne i rybne, wędliny np. salami, ryby i mięso wędzone, sery długo dojrzewające(np. pleśniowe), kapusta kiszona, ocet, wino, sosy pomidorowe (ketchup).
Produkty bogate w histaminę: truskawki, owoce cytrusowe, soja, szpinak, fasola, ananas, pomidory, awokado, banany, kiwi, owoce morza, alkohol (zwłaszcza czerwone wino, wina musujące, szampan), herbata z pokrzywy, czarna herbata, napoje energetyczne, kakao, napój sojowy i owsiany, dodatki do żywności (w tym glutaminian sodu, benzoesany, barwniki, siarczyny, azotyny) i różne leki.
Wszystkie produkty wędzone, peklowane, suszone, długo przechowywane/utwardzane, źle przechowywane, zepsute.
Diagnostyka HIT
Analiza laboratoryjna ilości lub aktywności enzymów rozkładających histaminę lub stężenia histaminy i jej metabolitów we krwi, moczu lub kale, jak również testy genetyczne, mogą być uwzględnione, aby postawić diagnozę, ponieważ wykazują specyficzne zaburzenia w metabolizmie histaminy, jednak nie identyfikuje przyczyny.
Określenie stężenia histaminy w kale nie odzwierciedla sytuacji ogólnoustrojowej. Może być spowodowane niewystarczającą aktywnością DAO, zwiększonym uwalnianiem histaminy z komórek tucznych jelit, jak również zwiększonym powstawanie amin biogennych w przypadku dysbiozy. W procesie drobnoustroje proteolityczne dekarboksylują histydynę zawartą w pożywieniu lub białku zapalnym (z błony śluzowej jelit) do histaminy.
Badania wykazały, że różne gatunki bakterii mikrobioty jelitowej mogą wpływać na aktywność komórek tucznych.Nadmiar uwalniania histaminy z komórek tucznych w błonie śluzowej jelita może być spowodowany przez toksynę A Clostridium difficile. Ponadto różne składniki ściany komórkowej drobnoustrojów mogą powodować degranulację komórek tucznych błony śluzowej jelit. Wzmożone uwalnianie histaminy może być również obserwowane po zakażeniu Helicobacter pylori.
Szczepy E. coli mogą mieć hamujący lub aktywujący wpływ na aktywność komórek tucznych. Jest to związane z regulacją stężenia histaminy w świetle jelita. Zatem stabilność środowiska mikrobiologicznego ma istotne znaczenie dla metabolizmu histaminy w jelitach. Pozostałe gatunki to Hafnia alveii, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, E. coli lub Morganella.
Genetyczna predyspozycja do utraty aktywności DAO i HNMT
Polimorfizmy mogą wpływać na siły funkcjonalne DAO i HNMT. Problem zmniejszonej aktywności oksydazy diaminowej może pojawić się już przy urodzeniu. W celu ustalenia skutecznej terapii, ważne jest wyjaśnienie, czy istnieje predyspozycja genetyczna czy utrata aktywności DAO jest spowodowana czynnikami zewnętrznymi, takimi jak leki, alkohol lub toksyny. Polimorfizmy DAO (rs10156191, rs1049742, rs2268999, rs2052129) prowadzą do obniżonej/ zmniejszonej aktywności DAO z częstością 6-26%.
Utrata aktywności HNMT może być również uwarunkowana genetycznie (polimorfizm C314T). Częstość występowania tego wariantu genetycznego wynosi około 7% całkowitej populacji. W badaniach został powiązany z astmą i atopowym zapaleniem skóry. Wtórny niedobór HNMT został powiązany z inhibitorami HNMT amodiaquines, metoprinenem, takryną i difenhydraminą.
Leczenie
Jeśli przyczyną jest pierwotna aktywność, należy unikać pokarmów bogatych w histaminę. Terapia z użyciem leków przeciwhistaminowych – blokerów receptora H1 jest pomocna jedynie w leczeniu doraźnym. Ponadto można również podawać doustne preparaty oksydazy diaminowej, które poprawiają tolerancję pokarmów zawierających histaminę.
W przypadku wtórnej nietolerancji histaminy zwykle wystarczy wyeliminować zewnętrzne czynniki.
W przypadku alergii związanej z uwalnianiem histaminy może być zalecane stosowanie kwasu kromoglikanowego.